Rozpoczął swój pontyfikat pół roku przed wybuchem II wojny światowej. Bardzo się jej obawiał. Przez dwanaście lat Eugenio Pacelli był nuncjuszem w Niemczech, a gdy w 1929 r. wracał do Rzymu, napisał o Hitlerze: „Ten człowiek jest zdolny iść po trupach i eliminować każdą przeszkodę. Nie rozumiem, jak tyle osób w Niemczech, nawet pośród porządnych ludzi, nie potrafi tego zrozumieć i nie wyciąga żadnych wniosków, z tego, co on mówi i pisze. Kto z nich przeczytał mrożącą krew w żyłach «Mein Kampf»?”. W przeddzień ataku Hitlera na Polskę nosił się z zamiarem odbycia podróży do Berlina i Warszawy. I choć do tego nie doszło, do ostatniej chwili dyplomacja watykańska próbowała odwieść Niemców od napaści na Polskę oraz namówić Mussoliniego, by odizolował się od Hitlera.

Po wybuchu wojny, 30 września 1939 r. – w obecności kard. Augusta Hlonda – Pius XII przyjął grupę Polaków, którym przypomniał, że naród polski doświadczał w swojej historii „chwil agonii i okresów pozornej śmierci, ale przeżył również dni odrodzenia i rozkwitu”. Jeszcze w tym samym roku, w swej encyklice „Summi Pontificatus” – na sugestię kard. Hlonda – wspomniał o Polsce, która „oczekuje chwili odrodzenia w sprawiedliwości i pokoju”. Nie padły jednak słowa potępienia agresorów hitlerowskich.
9 października, gdy Polska była już pod okupacją niemiecką i sowiecką, Diego von Bergen, ambasador Rzeszy przy Watykanie, uspakajał watykański Sekretariat Stanu, że „nie planowano jakiegokolwiek zakłócania życia religijnego narodów na terytoriach okupowanych”. Praktyka okazała się jednak zupełnie inna. Trwały aresztowania i zsyłki biskupów, księży, sióstr zakonnych do obozów, rabowano obiekty kościelne, kościoły przeznaczano do innego użytku, zamykano seminaria duchowne. W tych sprawach biskupi polscy zwracali się o interwencję do nuncjusza papieskiego w Niemczech abp. Cesare Orsenigo, który miał uprawnienia na Polskę. Jego liczne interwencje w sprawie uwolnienia aresztowanych były na ogół bezskuteczne, choć – na prośbę bp. Stanisława Adamskiego z Katowic – uzyskał on od Stolicy Apostolskiej zgodę, aby księża polscy mogli w ciągu tygodnia odprawiać Msze także w domach prywatnych, co w praktyce oznaczało „wśród ludzi działających w podziemiu”.

O sytuacji w Polsce poinformował Piusa XII w grudniu 1939 r. w szczegółowym raporcie kard. Hlond. Papież był raportem wstrząśnięty i polecił, aby Radio Watykańskie rozpoczęło emisję programów o Polsce pod okupacją niemiecką. Były tam słowa o „terrorze i barbarzyństwie”. Niemcy zaprotestowali, a konsekwencją było wydane przez nich rozporządzenie zakazujące księżom opuszczać Polskę.
Kardynał Hlond w liście z 2 sierpnia 1941 r. pisał do Papieża: „Słyszy się Polaków, jak skarżą się, że Papież nie protestuje przeciwko zbrodniom, kiedy Niemcy mordują 3000 polskich księży w obozach koncentracyjnych; że Papież nie podnosi głosu dla potępienia, kiedy rozstrzeliwuje się setki księży i członków Akcji Katolickiej, pośród których są szambelani papiescy wytępieni bez cienia winy z ich strony”. W podobnym tonie pisał arcybiskup krakowski Adam Stefan Sapieha, przebywający w Londynie bp Karol Radoński z Włocławka oraz prezydent Władysław Raczkiewicz.

2 czerwca 1943 r. Pius XII przemawiał do kardynałów w dniu swoich imienin i zwrócił szczególną uwagę „na tragiczny los narodu polskiego, który otoczony potężnymi narodami, miotany jest zmiennymi kolejami losu i ciągłym przewalaniem się dramatycznego cyklonu wojny. Nasze nauczanie i oświadczania, tyle razy powtarzane, nie pozostawiają żadnej wątpliwości co do zasad, jakimi chrześcijańskie sumienie powinno osądzać podobne czyny, ktokolwiek byłby za nie odpowiedzialny”. W tym samym roku Sekretariat Stanu przygotował obszerny list do ministra Ribbentropa oskarżający nazistów o pogwałcenie najbardziej elementarnych praw w Polsce. List nie został przyjęty w niemieckim MSZ pod pretekstem, że poruszał kwestie, w stosunku do których Rzesza nie przyznała nuncjuszowi w Berlinie kompetencji.

Ratował Żydów

Kiedy w 1963 r. inspirowany przez wieloletniego pracownika radzieckich służb specjalnych gen. Iwana Iwanowicza Agajanca niemiecki pisarz Rolf Hochhuth napisał sztukę „Namiestnik”, rozpoczęła się burza. Papież Pius XII, który do tej pory był postrzegany jako człowiek, który podczas II wojny światowej pomagał Żydom, stał się celem ataków. W tej sytuacji papież Paweł VI polecił, aby ujawnić watykańskie dokumenty z okresu II wojny światowej. 5100 dokumentów opublikowanych w 12 tomach niezbicie świadczy, że w obronie Żydów Pius XII podejmował wiele działań. Okazało się np., że tylko w eksterytorialnych budynkach Watykanu podczas wojny znalazło schronienie 7 tys. Żydów, a w akcję było zaangażowanych 150 zakonów. Dzięki dyplomacji watykańskiej 450 rabinów z Grodzieńszczyzny, zamiast w Auschwitz, znalazło się w Szanghaju.

„Mieliśmy wyraźne polecenie Piusa XII, by ratować Żydów, by ocalić ich za wszelką cenę” – wspominał abp Giovanni Ferrofino, były nuncjusz na Haiti. – „Każdy przedstawiciel Watykanu na świecie otrzymał tę informację, polecenie dotyczyło każdego miejsca. Każdy miał potem możliwość działania zgodnie z określoną sytuacją”. Nuncjatura na Haiti i w Dominikanie wydała 11 tys. (!) wiz dla Żydów przybyłych z Europy.

Zdaniem Pinchasa Lapide, honorowego konsula Izraela w Mediolanie, który badał źródła żydowskie, Kościół katolicki, działając według instrukcji Piusa XII uratował ponad 800 tys. Żydów, chroniąc ich w katolickich klasztorach, głównie na terenie Włoch i Francji. Żydzi dobrze o tym pamiętali zaraz po wojnie, a do połowy lat pięćdziesiątych Związek Wspólnot Izraelskich każdego roku świętował Dzień Dziękczynienia za pomoc okazaną przez papieża. Również po śmierci Piusa XII podkreślano jego zasługi. Minister spraw zagranicznych Izraela, późniejsza premier Golda Meir wyraziła opinię, że „głos papieża podczas nazizmu był jasny i stawał on w obronie ofiar”. Rabin David Dalin z Nowego Jorku napisał książkę „Mit hitlerowskiego papieża. Pius XII uratował Żydów od nazizmu”. Włoski historyk Andrea Tornielli podkreśla, że za pomoc okazywaną Żydom papież miał zapłacić wysoką cenę. W swojej książce „Papież Żydów” twierdził, że Pius XII miał być porwany, a Watykan zniszczony. Takie plany miał Hitler, którego odwiódł od nich gen. Karl Wolff, ówczesny szef SS we Włoszech.

Zdaniem ks. Petera Gumpla, postulatora procesu beatyfikacyjnego Piusa XII, papież uważał, że Hitler był opętany patologiczną obsesją antysemicką i już na samo słowo Żyd wpadał w furię. Pius XII stał na stanowisku, że oświadczeniami publicznymi nie uratuje nikogo. – Jeśli Pius XII zachowałby się w czasie II wojny światowej, tak jak to się dziś postuluje, nie mógłby ocalić żadnego Żyda i spowodowałby jeszcze większe prześladowania katolików – ocenia o. Gumpel. A kard. Paolo Dezza, który był spowiednikiem papieża, twierdził, że Pius XII gotów był publicznie potępić Hitlera, ale wstrzymał się, gdy niemieccy duchowni ostrzegli go, że Trzecia Rzesza odpowie jeszcze większymi prześladowaniami katolików i Żydów. Wiedział też o Holandii, gdzie tamtejsi biskupi potępili nazizm. W odpowiedzi Kościół spotkało wiele represji, a wszyscy ochrzczeni tamtejsi Żydzi zostali deportowani do Auschwitz i zamordowani (wśród nich była s. Teresa Benedykta od Krzyża urodzona jako Edyta Stein).

W styczniu 2007 r. kard. Tarcisio Bertone podczas prezentacji włoskiego wydania książki angielskiego historyka Martina Gilberta „Sprawiedliwi – nieznani bohaterowie Holocaustu” powiedział: „Dokumentacja zawarta w tej książce potwierdza, że także Piusa XII należy uważać za jednego ze «sprawiedliwych wśród narodów świata»”. Jego zdaniem „czarną” legendę Piusa XII rozpętał nie niemiecki autor „Namiestnika”, ale związany z KGB moskiewski patriarcha Aleksy I już w 1949 r.

„Kto nie poprzestaje na powierzchownych polemikach, dobrze wie, co myślał Pius XII o reżimie nazistowskim i jak wiele uczynił, by pomóc licznym osobom prześladowanym przez reżim” – mówił o Piusie XII papież Polak Jan Paweł II w dniu beatyfikacji ofiar nazizmu, księży Lichtenberga i Leisnera (1996).

Niektóre środowiska żydowskie zwróciły się do Stolicy Apostolskiej o 50-letnie moratorium na wyniesienie papieża na ołtarze. Benedykt XVI zlecił Sekretariatowi Stanu, aby ocenił ewentualne reperkusje beatyfikacji Piusa XII dla dialogu z judaizmem oraz stosunków między Stolicą Apostolską a Izraelem.